A elevada frequência de metástases no pulmão deve-se às características únicas que apresenta, como a extensa área de vascularização e aporte sanguíneo, além da presença de uma fina rede de capilares, onde muitas células tumorais podem ficar retidas.
Por outro lado, sabe-se que o tumor primário tem um papel importante na escolha do órgão secundário específico que vai metastizar, através da preparação do chamado nicho pré-metastático, que não é mais de que a criação de um microambiente adequado à sobrevivência e proliferação das células tumorais que a ele chegam. A grande questão, e que tem sido alvo de intensa investigação, é perceber como é que o tumor primário consegue escolher e reprogramar o futuro órgão-alvo.
Nos últimos anos tem sido dada grande relevância ao papel dos exossomas nesse processo. Os exossomas são pequenas vesículas extracelulares, produzidas por praticamente todas as células do nosso organismo, e que funcionam como mensageiros ou veículos de comunicação intercelular à distância, quer em condições fisiológicas, quer patológicas. As células tumorais libertam para a corrente sanguínea grandes quantidades desses exossomas que transportam no seu interior material genético, proteínas, lípidos e outras biomoléculas provenientes das mesmas. Essas vesículas em circulação, ao interagirem com células distantes noutros órgãos, entregam-lhe o seu conteúdo e reprogramam-nas, sob instrução das células que os produziram, neste caso as células tumorais. Para além de contribuírem para a criação de um microambiente pro-metastático, são também os exossomas que ditam o local de metastização em órgãos específicos, o chamado organotropismo, com base na expressão de algumas proteínas, denominadas de integrinas.
Estando presentes na maioria dos fluidos biológicos, os exossomas podem ser facilmente isolados a partir de uma amostra de sangue ou de urina, o que lhe confere um enorme potencial terapêutico e de diagnóstico, característica que tem sido intensamente explorada pela comunidade científica.
A elevada afinidade dos exossomas pelos locais de metastização levou-nos a explorar o seu potencial como agentes de diagnóstico por imagem de lesões metastáticas. A nossa hipótese é que se conseguíssemos rastrear esses exossomas no organismo, estes podem-nos guiar até aos locais de metastização, auxiliando no diagnóstico mais precoce e posteriormente no seu tratamento.
Para isso, recorremos a técnicas de imagem nuclear como a Tomografia por Emissão de Positrões (PET) – técnica de elevada sensibilidade, já utilizada na prática oncológica, tanto no diagnóstico como no estadiamento da doença. Este estudo foi realizado em osteossarcoma, um tipo de cancro ósseo extremamente agressivo, com maior incidência em crianças e jovens adolescentes, e que metastiza preferencialmente para o pulmão, sendo essa a principal causa de morte desses doentes. O que fizemos foi isolar exossomas produzidos pelas células tumorais de osteossarcoma e radiomarcá-los com um isótopo emissor de positrões - o cobre-64, para possibilitar a sua visualização por PET após administração ao doente. Esta metodologia é semelhante ao que já se faz com outras moléculas, como por exemplo anticorpos ou péptidos já utilizados na prática clínica em medicina nuclear.
O potencial de diagnóstico desses exossomas foi demonstrado num modelo animal de metástases pulmonares de osteossarcoma, num tomógrafo PET de alta sensibilidade. As imagens da PET mostraram uma acumulação específica dos exossomas radiomarcados nas lesões metastáticas pulmonares. Esta afinidade seletiva dos exossomas pelas células tumorais aliada à elevada sensibilidade da PET permitiu detetar micrometástases pulmonares de dimensões inferiores a 2,5 mm, que nem sempre são detetadas pelas técnicas convencionais de diagnóstico.
Além das metástases verificámos que os exossomas também se acumulam no tumor primário, o que mais uma vez comprova a sua afinidade pelas células que os produzem e lhe confere um elevado potencial de diagnóstico e terapêutico.
Apesar de testada no modelo animal, esta abordagem tem um elevado potencial translacional, uma vez que os exossomas podem ser isolados do próprio doente, e administrados ao mesmo após radiomarcação, com risco mínimo de reações adversas, e também pelo facto do isótopo radioativo (Cobre-64) que utilizámos já estar aprovado para uso clínico na Medicina Nuclear.
Para além do diagnóstico, os exossomas podem também servir como agentes terapêuticos, abordagem que estamos atualmente a explorar, através da substituição do cobre-64 pelo cobre-67 que é um emissor de partículas beta (-) de energia média apropriado para terapia radionuclídica que se tem revelado bastante eficaz no tratamento de doenças oncológicas. Acreditamos que a possibilidade da utilização simultânea dos exossomas para fins de diagnóstico e terapêutica, conhecida como Teranóstica, possa conduzir a um diagnóstico mais atempado das metástases pulmonares e a novas opções terapêuticas com grande probabilidade de uma resposta eficaz.
Esta descoberta já publicada na revista científica SMALL, representa um avanço nas aplicações biomédicas dos exossomas, que poderá servir de base para a sua exploração como plataformas de teranóstica para o cancro metastático, abrindo caminho para a chamada medicina de precisão.
Financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), este estudo teve a participação de investigadores do Instituto de Investigação Clínica e Biomédica de Coimbra (iCBR) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra e do Instituto de Ciências Nucleares Aplicadas à Saúde (ICNAS) da Universidade de Coimbra.
