A Kite, empresa da Gilead, anunciou resultados de duas novas análises do ensaio clínico ZUMA-1 que avalia axicabtagene ciloleucel em doentes adultos, com linfoma difuso de grandes células B, recidivantes ou refratários. Estes resultados incluem uma análise de eficácia e segurança, a dois anos, de uma subpopulação de doentes incluídos no ZUMA-1 de acordo com a idade, bem como dados preliminares de outro estudo de gestão de segurança de doentes que tenham recebido previamente esteroides para a síndrome de libertação de citocinas (SLC) e eventos neurológicos. Os resultados foram apresentados na reunião da American Society of Clinical Oncology - ASCO, que decorreu em Chicago de 31 de maio a 4 de junho.

“Estamos empenhados em definir melhor o perfil clínico de axicabtagene ciloleucel, incluindo a avaliação de novos protocolos de gestão de segurança para melhorar o cuidado prestado ao doente e contribuir para o desenvolvimento da terapia celular”, disse John McHutchison, AO, MD, Chief Scientific Officer and Head of Research and Development, Gilead Sciences.

Axicabtagene ciloleucel recebeu Autorização de Introdução no Mercado (AIM) a 23 de agosto de 2018 para o tratamento de doentes adultos com linfoma difuso de grandes células B recidivantes ou refratários e linfoma de grandes células B primário do mediastino, depois de duas ou mais linhas de terapêutica sistémica.¹ O axicabtagene ciloleucel foi aprovado pela U.S. Food and Drug Administration a 18 de outubro de 2017.²

Os dados do programa de desenvolvimento da terapia celular ZUMA CAR-T incluem resultados de eficácia e segurança de uma análise da subpopulação, de doentes com idade superior a 65 anos, numa análise de dois anos do estudo ZUMA-1 (Abstract #7555).

Estão a ser conduzidos vários estudos para continuar a avaliar a eficácia e o perfil de segurança de axicabtagene ciloleucel, incluindo ensaios clínicos que avaliam o uso de quimioterapia transitória e outras abordagens combinadas que permitem aumentar a compreensão do perfil de segurança (Abstract #7558).

No estudo de avaliação de segurança, os doentes com linfoma de grandes células B, recidivantes ou refratários, tratados com axicabtagene ciloleucel, receberam esteroides quando apresentaram eventos neurológicos de Grau 1 e quando apresentaram SLC Grau 1 na ausência de melhoria após três dias de cuidados de suporte.

“Os resultados preliminares sugerem que o tratamento mais precoce com esteroides pode reduzir a incidência de SLC grave e de acontecimentos neurológicos associados à infusão de axicabtagene ciloleucel, sem afetar as elevadas taxas de resposta”, refere Max S. Topp, MD, investigador principal desta coorte do ensaio clínico ZUMA-1 e Professor de Hematologia, Universidade de Wuerzburg, Alemanha. “Embora seja necessário um seguimento mais prolongado num número maior de doentes, as taxas de resposta até ao momento têm sido comparáveis às observadas nas coortes iniciais  do ensaio clínico ZUMA-1, e as taxas de SLC de Grau 3 ou superior bem como os eventos neurológicos foram em menor número nesta análise preliminar, sugerindo que o tratamento precoce de eventos adversos com esteroides pode melhorar o perfil de benefício/risco da terapêutica com células CAR T.”

Foram ainda apresentados resultados da fase 1 do estudo ZUMA-3 que avalia KTE-X19, uma terapia celular CD19 de recetor de antigénio quimérico T (CAR-T) em investigação. O ZUMA-3 é um estudo de Fase 1/2 de braço único em doentes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante ou refratária. Os resultados fornecem orientações sobre dosagem e gestão de segurança de KTE-X19 para informação do estudo de Fase 2 em curso (Abstract #7006).

No final da Fase 1, 45 doentes receberam o KTE-X19 numa de três dosagens. Os doentes incluídos neste estudo apresentaram refratariedade primária ou recidiva após, pelo menos, duas linhas prévias de terapêutica. Dos 23 doentes tratados com a dose que será utilizada no estudo de fase 2 em curso (1 x 106 células/kg), 19 foram avaliados quanto à eficácia. No momento da análise dos dados (duração mediana da remissão = 12.9 meses), 16 (84%) doentes atingiram RC ou RCi e 12 doentes (75%) estavam em resposta continua.

Não foram identificadas toxicidades limitantes de dose. Acontecimentos adversos como SLC de Grau igual ou superior a 3 e eventos neurológicos ocorreram em 29% e 38% de todos os doentes, respetivamente. Como reportado anteriormente, dois doentes sofreram acontecimentos adversos (AAs) de Grau 5 relacionados com o KTE-X19 durante o estudo; um desenvolveu um acidente vascular cerebral no contexto de SLC e eventos neurológicos, e o outro sofreu falência multiorgânica derivado à SLC.

"Adultos com LLA em recidiva ou refratária representam uma população de doentes extremamente difícil de tratar", disse Bijal Shah, MD, investigador do ZUMA-3 e médico oncologista no Moffitt Cancer Center, em Tampa, na Flórida. “Estamos entusiasmados pelas elevadas taxas de resposta observadas neste estudo, bem como pela redução da incidência e gravidade da SLC e dos eventos neurológicos após a implementação do protocolo de gestão de segurança revisto. Estamos agora a avaliar o uso do KTE-X19 na dose selecionada com este protocolo de gestão de segurança na fase 2 do estudo ZUMA-3 em curso.”

"A conclusão da fase 1 do estudo ZUMA-3 é um marco importante para a nossa segunda terapia celular CAR-T em investigação", disse John McHutchison, AO, MD, Chief Scientific Officer and Head of Research and Development, Gilead Sciences. "Estamos satisfeitos com as altas taxas de resposta observadas com o KTE-X19 neste estudo, e com o progresso da investigação no sentido de melhorar o perfil de benefício/risco da terapia celular CAR-T através de novas abordagens de gestão de segurança."

Referências

1. European Medicines Agency. Yescarta (axicabtagene ciloleucel) SPC. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/yescarta-epar.... Accessed May 2019
2. U.S. Food and Drug Administration. Vaccines, Blood & Biologics. Available at: https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/cellulargenetherapyproducts/a... Accessed May 2019.