Segundo X. Frank Zhang, professor associado do Departamento de Bioengenharia da Universidade de Lehigh, existe apenas um medicamento aprovado pela FDA para atingir o vWF e tratar a trombose, ou distúrbios excessivos de coagulação sanguínea: o Caplacizumab. Este fármaco funciona ligando-se ao vWF bloqueando-a sua ligação às plaquetas. No entanto, ainda ninguém compreendeu o mecanismo específico que está por trás deste feito.

Agora, e pela primeira vez, Zhang e a equipa de investigação da Emory University School of Medicine e da Universidade de Nottingham identificaram o elemento estrutural específico do vWF que lhe permite ligar-se às plaquetas dando início ao processo de coagulação. A equipa diz que a unidade específica, a que chamam módulo autoinibitório descontínuo, ou AIM, é um local privilegiado para o desenvolvimento de novos fármacos. O trabalho é descrito num artigo publicado na semana passada na Nature Communications, "Ativação do fator von Willebrand através do desdobramento mecânico do seu módulo autoinibitório descontínuo."

"O módulo AIM permite que a molécula vWF permaneça não reativa no sangue circulante normal, e ativa o vWF instantaneamente após a hemorragia", diz Zhang. "Na nossa investigação, identificámos que o Caplacizumab trabalha vinculando a região AIM da VWF e reforçando o limiar de força para remover mecanicamente as estruturas autoinibitórias do vWF, abrindo uma nova via para o desenvolvimento de fármacos antitrombóticos direcionados para as estruturas AIM."

Uma característica essencial do vWF é que permanece não reativo em relação às plaquetas a maior parte do tempo em circulação, diz Zhang. No entanto, em locais de hemorragia, o vWF pode ser ativado quase instantaneamente para alcançar a adesão de plaquetas e a formação de coágulos sanguíneos. Nesta pesquisa, a equipa identificou um elemento estrutural, o AIM, localizado em torno da parte do vWF, denominado domínio A1, que é responsável pela ligação às plaquetas.

"Em sangue circulante normal", explica Zhang "o AIM envolve a A1 e impede que a A1 interaja com as plaquetas. No entanto, no local de ligação, a alteração do padrão de fluxo sanguíneo leva a uma força hidrodinâmica suficiente para esticar o AIM e retirá-lo da A1, permitindo que o A1 agarre as plaquetas ao local da hemorragia."

Zhang, que estuda vWF há anos, é especialista em espectroscopia de força de molécula única e mecanosenização, ou como as células respondem a estímulos mecânicos. Ele usa uma ferramenta especializada chamada pinça ótica, que utiliza um raio laser focado para aplicar força a objetos tão pequenos quanto uma molécula.

"As pinças óticas podem agarrar objetos minúsculos", explica Zhang. "Podemos agarrar o vWF e, ao mesmo tempo, aplicamos força para ver como a proteína muda de forma, para ver como as proteínas são ativadas quando há uma perturbação mecânica ou uma força mecânica."

Zhang diz que antes de realizar o estudo, a equipa suspeitava que iria encontrar um módulo autoinibitório, dada uma pesquisa anterior.

"No entanto, não esperávamos que este módulo inibidor desempenhasse um papel tão importante na vWF", diz Zhang. "Não só controla a ativação vWF para a interação com a plaqueta, como desempenha um papel no desencadear de alguns tipos de doença de von Willebrand, uma doença hemorrágica hereditária que afeta 1% da população humana."