"A ELA é uma doença paralisante e muitas vezes fatal que geralmente afeta pessoas de meia-idade. Descobrimos que uma forma genética da doença também pode ameaçar as crianças. Os nossos resultados mostram pela primeira vez que a Esclerose Lateral Amiotrófica pode ser causada por mudanças na forma como o corpo metaboliza os lípidos", disse Carsten Bönnemann, investigador sénior do Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Acidente Vascular Cerebral (NINDS) do NIH e autor sénior do estudo publicado na Nature Medicine.

"Esperamos que estes resultados ajudem os médicos a reconhecer esta nova forma de ELA e a levar ao desenvolvimento de tratamentos que melhorem a vida destas crianças e jovens adultos. Esperamos também que os nossos resultados possam fornecer novas pistas para compreender e tratar outras formas da doença”, afirmou.

Bönnemann lidera uma equipa de investigadores que usa técnicas genéticas avançadas para resolver algumas das mais misteriosas doenças neurológicas da infância em todo o mundo. Neste estudo, a equipa descobriu que 11 destes casos tinham ELA que estava associada a variações na sequência de ADN do SPLTC1, um gene responsável pelo fabrico de uma classe diversificada de gorduras conhecidas por esfingolipídios.

O estudo começou com Claúdia Digregorio, uma jovem mulher italiana a quem o Papa Francisco deu bênção pessoalmente antes de partir para os Estados Unidos para ser examinada pela equipa de Bönnemann no Centro Clínico do NIH.

Como muitos outros pacientes, Claúdia precisava de uma cadeira de rodas e de tubo de traqueostomia implantado cirurgicamente para ajudar na respiração. Exames neurológicos realizados pela equipa revelaram que ela e os outros tinham muitas dos traços da ELA, incluindo músculos severamente enfraquecidos ou paralisados. Além disso, os músculos de alguns pacientes mostraram sinais de atrofia quando examinados sob um microscópio ou com scanners não invasivos.

No entanto, esta forma de Esclerose Lateral Amiotrófica parecia-lhes ser diferente. A maioria dos doentes, esclareceram os especialistas, é diagnosticada por volta dos 50 ou 60 anos de idade. A doença agrava-se tão rapidamente que os pacientes normalmente morrem dentro de três a cinco anos de diagnóstico. Em contraste, os sintomas iniciais, como alterações na caminhada e a espasticidade, nestes doentes, desenvolveu-se por volta dos quatro anos de idade. Além disso, no final do estudo, estes tinham vivido entre cinco a 20 anos mais.

"Estes jovens pacientes tinham muitos dos problemas do neurónio motor neuronais que são indicativos de ELA", disse Payam Mohassel, um investigador clínico do NIH e o principal autor do estudo. "O que tornou estes casos únicos foi a idade precoce do início e a progressão mais lenta dos sintomas. Isto fez-nos pensar o que estava subjacente a esta forma distinta de ELA."

As primeiras pistas vieram da análise do ADN dos pacientes. Os investigadores usaram ferramentas genéticas de próxima geração para ler os exomas destes doentes, ou seja, as sequências de ADN que guardam as instruções para a produção de proteínas. Eles descobriram que todos tinham alterações visíveis na mesma parte estreita do gene SPLTC1. Quatro dos pacientes herdaram estas mudanças de um dos progenitores. Enquanto os outros seis casos pareciam ser o resultado do que os cientistas chamam de mutações "de novo" no gene. Estes tipos de mutações podem ocorrer espontaneamente à medida que as células se multiplicam rapidamente antes ou pouco depois da conceção.

Mutações no SPLTC1 também são conhecidas por causar uma desordem neurológica diferente chamada Neuropatia autonómica e sensitiva hereditária tipo 1 (HSAN1). A proteína SPLTC1 é uma subunidade de uma enzima, chamada SPT, que catalisa a primeira de várias reações necessárias para fazer esfingolipídios. As mutações HSAN1 fazem com que a enzima produza versões atípicas e nocivas de esfingolipídios.

No início, a equipa pensou que as mutações causadoras de ELA que descobriram podem produzir problemas semelhantes. No entanto, as análises ao sangue dos pacientes não mostraram sinais dos esfingolipídios nocivos.

"Naquele momento, sentimos que não conseguíamos entender completamente como as mutações observadas nos pacientes com ELA não mostravam as anomalias esperadas do que se sabia sobre as mutações do SPTLC1", disse Bönnemann. "Felizmente, a equipa Teresa M. Dunn tinha algumas ideias."

Durante décadas, a equipa de Teresa M. Dunn, da Universidade de Zurique, estudou o papel dos esfingolipídios na saúde e na doença. Com a ajuda a ajuda da sua equipa os investigadores reexaminaram amostras de sangue dos doentes com ELA e descobriram que os níveis de esfingolipídios típicos eram anormalmente altos. Isto sugeriu que as mutações de ELA aumentaram a atividade SPT.

Resultados semelhantes foram vistos quando os investigadores programaram neurónios cultivados em placas de Petri para transportar as mutações causadoras de ELA no gene SPLTC1. Os neurónios mutantes que transportam neurónios produziram níveis mais altos de esfingolipídios típicos do que as células de controlo. Esta diferença foi melhorada quando os neurónios foram alimentados com a serina de aminoácidos, um ingrediente chave na reação do SPT.

Estudos anteriores sugeriram que a suplementação de serina pode ser um tratamento eficaz para o HSAN1. Com base nos seus resultados, os autores deste estudo recomendaram evitar a suplementação de serina no tratamento dos pacientes com ELA.

Em seguida, realizaram uma série de experiências que mostraram que as mutações causadoras de ELA impedem outra proteína chamada ORMDL de inibir a atividade do SPT.

"Os nossos resultados sugerem que estes doentes com esclerose lateral amiotrófica vivem essencialmente sem travão na atividade do SPT. O SPT é controlado por um ciclo de feedback. Quando os níveis de esfingolipídios são altos, então as proteínas ORMDL ligam-se e abrandam o SPT. As mutações que estes doentes carregam entram em curto-circuito neste ciclo de feedback", explicou. "Achámos que restaurar este travão pode ser uma boa estratégia para tratar esta nova forma da doença."

Para testar esta ideia, a equipa de Bönnemann criou pequenas vertentes de ARN que interferem para desligar os genes SPLTC1 mutantes encontrados nestes doentes. Experiências nas células cutâneas dos pacientes mostraram que estes fios de ARN reduziram os níveis de atividade genética SPLTC1 e restabeleceram os níveis de esfotina ao normal.

"Estes resultados preliminares sugerem que podemos ser capazes de usar uma estratégia de silenciamento de genes de precisão para tratar pacientes com este tipo ELA. Além disso, estamos também a explorar outras formas de pisar o travão que retarda a atividade do SPT", disse Bonnemann. "O nosso objetivo final é traduzir estas ideias em tratamentos eficazes para os doentes que atualmente não têm opções terapêuticas."